世界上，让人发毛的生物，往往是一些毫不起眼的小昆虫，而如果当这些小昆虫体积无限扩大时，将会造成怎样的恐慌和混乱《害虫横行》故事里讲到人类因为过度开发自然资源，破坏自然环境，过度濡染生物，导致虫子发生变异四处横行，进攻人类。人类终因自己种下的苦果而懊悔不已。一个懒汉醒来发现自己很虚弱，并缠绕在一张大网里，他意识到，世界已经被巨大的外星昆虫占领，他叫醒了一些陌生人，大家一起为生存而斗争。

库珀（克里斯·马奎特 Chris Marquette 饰）是个懒鬼，从事电话推销员的工作。周五，他上班迟到，很快就被老板莫琳（黛博拉·格夫纳饰）解雇了。他因迟到、赶走顾客以及在办公室鬼混而被解雇。不久之后，听到一声巨响，库珀昏了过去，脸上露出痛苦的表情。

几天后库珀醒来，却发现自己在办公室里感到恶心、虚弱，全身被蜘蛛网覆盖。当库珀挣扎着破茧而出时，他遭到了一只像甲虫一样的大虫子的攻击。他击退了虫子，并帮助莫琳破茧而出。莫琳恢复意识，发现女儿莎拉（布鲁克·内文饰）正在办公室外等她。库珀和莫琳走到外面查看莎拉，莎拉昏迷不醒，被困在车里的茧里。当库珀帮助莎拉脱离茧时，莫琳遭到一只巨大的黄蜂状生物的攻击并被捕获。其他虫子包围了他们，他们使用萨拉的汽车警报器来分散虫子的注意力并逃到一家餐馆。

在那里，他们复活了辛迪（金赛·帕卡德饰）、雨果（昆西·斯隆饰）、雨果的父亲艾伯特（韦斯利·汤普森饰）、利奇（琳达·帕克饰）、罗杰（布鲁·穆勒饰）、PJ（弗拉多·米哈伊洛夫饰）和一名警察（托德·简森饰）。PJ 和罗杰不顾其他人的建议，决定乘坐罗杰的卡车逃跑。他们遭到了虫子的攻击，混乱中 PJ、罗杰和警察都被杀了。艾伯特被虫子蜇了，而库珀救了辛迪，使其免遭罗杰失控卡车的碾压，其他人决定留在室内。

Leechee 和一行人来到一栋建筑物的屋顶，看到一群黄蜂向他们飞来。然后，该小组意识到这些虫子是盲目的，它们使用声音来追踪受害者，因为黄蜂并没有攻击他们。他们使用无线电引诱储藏室中的一只虫子，并对其进行挤奶以识别其毒液的成分。利奇分析了毒液，发现其中含有镇静剂和一些蛋白质。他们决定第二天前往最近的吉布森军事空军基地，并决定在同一栋大楼里露营过夜。他们还看到了正在散发红色气体的虫巢。第二天，一行人离开大楼前往库珀的父亲那里，而利奇决定留下来帮助救活更多的人并研究这些虫子。

剩下的人出发了，先去雨果和阿尔伯特家。阿尔伯特的妻子似乎是自然死亡的。他们接下来去了辛迪的兄弟查德（迈克·斯特劳布饰）的家。辛迪发现她的嫂子苏珊（丹妮拉·托诺瓦饰）被困在了茧里，她救活了她。他们还找到了查德，他因为被巨大的黄蜂蜇伤而变异成一种巨大的蜘蛛状生物。查德正在收集结茧的人类，他袭击了这群人，杀死了苏珊，击倒了莎拉，当库珀试图拯救辛迪时刺穿了库珀，最后被雨果和阿尔伯特杀死。

他们在查德家露营过夜，莎拉为库珀包扎伤口。辛迪希望库珀离开乐队并和她一起去，但库珀爱上了萨拉，他拒绝了这个提议。第二天，他们决定去库珀的父亲伊森（雷·怀斯） 房子。伊森是一名前军人，家里有武器和一个掩体。莎拉告诉库珀，她打算去虫巢寻找她的母亲。库珀试图说服她和他一起去军事空军基地，但她不同意。他们遇到了一些飞虫并躲在桥下。辛迪看到库珀和萨拉手牵着手，勃然大怒，大喊着吸引虫子向这群人靠近。艾伯特射杀了辛迪以拯救大家，但莎拉却被虫子抓住了。最后，一行人到达了伊森的家，阿尔伯特变成了一个变种人，就像查德一样。雨果射杀了他的父亲以拯救自己、伊森和库珀。

库珀试图说服伊森帮助他拯救萨拉，但他失败了，他把伊森和雨果抛在了后面。库珀被另一伙人抓获，他们将他锁在一个废弃警察局的牢房里。在那里，他遇到了一名波多黎各男子，男子告诉他，他是 Leechee 群体的一员，他认为其他人都死于由虫子和巢穴释放的易燃红色气体引起的爆炸。雨果和伊森被同一伙人抓获。据透露，伊森被黄蜂蜇了，波多黎各男子变成了变种人。伊森利用分散注意力杀死了敌方成员并拯救了库珀和雨果。

与此同时，莎拉在虫巢中醒来，发现蚁后正在吃结茧的人类。伊森、雨果和库珀到达蜂巢。伊森将库珀用手铐铐在树上，并击打雨果的头部。他留下了钥匙，以便库珀和雨果能够逃脱。伊森独自进入蜂巢摧毁它，并遇到了莎拉。莎拉提出带伊森去见女王。伊森和萨拉随后遭到女王的攻击。雨果和库珀进入虫巢，及时赶到帮助莎拉和伊森。这群人开始用武器攻击女王。这只会激怒女王，她开始大声哭泣。当人们因哭声的音量而痛苦地畏缩时，由于听力丧失而听不到哭声的雨果将炸药扔进了女王的嘴里。伊森要求莎拉、库珀和雨果逃离虫巢，而他则引爆炸药。但不久之后，伊森变成了一个变种人。库珀从父亲手中夺过遥控器并引爆了炸药，摧毁了巢穴和里面的昆虫。

影片以库珀、莎拉和雨果转向巨大的隆隆声结束。这种隆隆声的来源并没有具体说明，因为影片随后在悬念中变成了黑色。